Farmacoterapia segura y eficaz en niños
Introducción
Durante décadas, la disponibilidad de medicamentos con indicación pediátrica aprobada se ha visto retrasada en relación con la de adultos, con una falta general de formulaciones que los niños pueden y están dispuestos a tomar, y cuanto más joven el niño, más pobre es la situación. Todo esto ha dado lugar a altas tasas de prescripción de medicamentos sin licencia y de venta libre, lo que aumenta el riesgo de daño.
Una serie de iniciativas se han comprometido a mejorar esta situación. Desde 1994, el gobierno de EE.UU. ha puesto en marcha varios marcos legislativos para aumentar el etiquetado de medicamentos pediátricos, traducidos en el Acta de Innovación y Seguridad de la Administración de Alimentos y Drogas (AIS-FDA). En 2007, la Unión Europea instaló un Reglamento Pediátrico para mejorar la salud de los niños de Europa, por ejemplo, mediante el aumento de la disponibilidad de medicamentos autorizados y bien diseñados.
En el mismo año, la Organización Mundial de la Salud (OMS) inició un programa para adecuar los medicamentos a la población pediátrica. El reglamento europeo convoca a la industria farmacéutica a considerar a los niños en una fase temprana del desarrollo de un medicamento con una sustancia activa, una indicación o una vía de administración nueva, a menos que se aplique una exención de diferimiento, y a desarrollar un plan de investigación pediátrica (PIP) que describa las propuestas y las líneas de tiempo para los ensayos clínicos en niños de diferentes edades así como la formulación (s) destinada a futura comercialización.
Todas estas disposiciones se han traducido en un aumento centrado en el desarrollo de formulaciones pediátricas en todo el mundo. En 2012, la OMS publicó un documento de “puntos a considerar” en el desarrollo farmacéutico. A raíz de un documento de reflexión previo, en 2013, la Agencia Europea de Medicamentos (AEM) publicó una guía solicitando a la industria justificar todos los aspectos del diseño de un medicamento pediátrico al momento de la autorización de comercialización y, en su caso, el PIP.
La guía indica que las empresas pueden necesitar desarrollar más de una única formulación para el tratamiento de niños de diferentes edades y estados de enfermedad. Los aspectos a justificar incluyen la selección de la vía de administración, el tipo de forma de dosificación, la potencia/concentración de un producto, la frecuencia de dosificación, la composición del excipiente, el sistema de cierre del envase, el dispositivo de administración, la instrucción para el usuario y la aceptación del paciente.
Con el fin de satisfacer las expectativas de regulación y aprovechando el aumento de las oportunidades de financiación, las disposiciones también han fomentado la ciencia y las iniciativas de investigación colaborativa e innovadora. En la actualidad, se han logrado importantes avances como resultado, por ejemplo, enfoques innovadores para la administración de fármacos, especialmente para los niños más pequeños. Esta revisión proporciona una visión general de los conocimientos actuales sobre las formulaciones orales para lactantes y niños en edad preescolar, las ventajas y desventajas de los diferentes tipos de formulaciones orales, y los grupos de edad en los que éstas pueden ser utilizadas.
Las formulaciones orales
La administración oral puede ser dirigida a un efecto sistémico después de la absorción, o a un efecto local en el tracto gastrointestinal. Se define como la toma de un medicamento a través de la deglución y debe diferenciarse de la administración bucal, que abarca el uso de medicamentos tales como comprimidos bucales y aerosoles sublinguales en la cavidad oral o fauces.
Independientemente de la población diana de pacientes, las formulaciones orales se pueden dividir en aquellas que proporcionan dosis flexibles, tales como líquidos, polvos y gránulos, y las que proporcionan dosis unitarias, como comprimidos y cápsulas. Además, pueden ser divididas en formulaciones que son líquidas o (semi) sólidas en la fabricación de la industria farmacéutica, en la administración o en la ingesta. Aunque la administración oral es una vía favorable para administrar medicamentos, no se puede utilizar siempre, por ejemplo, debido a problemas de estabilidad o absorción inadecuada.
Además, los niños pueden no aceptar algunos tipos de formulaciones orales debido a dificultades para ingerirlas, mal sabor de las mismas o terquedad. Las vías de administración distintas a la oral, por ejemplo, nasal, rectal o (trans) dérmica, pueden proporcionar una alternativa valiosa. Sin embargo, los niños pueden no aceptar estas vías también. La administración por inyección se puede utilizar como un último recurso para los niños que están críticamente enfermos.
Formulaciones líquidas orales
Las formulaciones líquidas orales tales como soluciones y suspensiones son administradas comúnmente a niños pequeños, ya que son fáciles de tragar. Sin embargo, normalmente se embalan en envases de dosis múltiples que requieren medidas de conservación y dosis exactas. La precisión de la dosificación está altamente determinada por el volumen a medir y el tipo de dispositivo de dosificación. El volumen mínimo para una dosificación precisa con una jeringa oral o una cuchara o vaso de medida todavía está siendo definido.
Como las formulaciones pueden ser comercializadas para una población amplia de pacientes sin un dispositivo de dosificación o con un dispositivo que es adecuado sólo para algunas dosis, es esencial que los profesionales de la salud se aseguren que los niños obtendrán un dispositivo de dosificación que sea apropiado para administrar la dosis recomendada, y que todos los dispositivos inapropiados sean eliminados del envase. Este enfoque ayudará a reducir 10 veces el riesgo de sobredosis.
Los medicamentos líquidos orales, por ejemplo, tramadol o clonazepam, podrán comercializarse en forma de gotas para los niños de diferentes edades. Sus principales beneficios incluyen bajo volumen de dosificación, facilitar la deglución y flexibilidad de dosificación. Sin embargo, las gotas requieren una cuidadosa consideración cuando la dosificación es crítica en vista del riesgo de variación del tamaño de la gota y los errores de conteo. Se recomienda que las enfermeras y los padres estén claramente instruidos para mantener el gotero en posición vertical. El reconocimiento del riesgo de errores de dosificación se suma a las desventajas generales de las formulaciones líquidas orales, marcando la necesidad de mejorar las modalidades de administración.
Formulaciones que se ingieren en forma de líquido o pasta
Las formulaciones orales pueden ser diseñadas de una forma que es sólida bajo fabricación, pero líquida tras la administración al niño, por ejemplo, como comprimidos dispersables, tabletas efervescentes y gránulos para solución oral. La razón principal de este enfoque es la estabilidad limitada de la sustancia activa en forma líquida, la necesidad de flexibilidad de dosificación o el deseo de facilitar la deglución. Una fácil deglución también se puede lograr mediante formulaciones buco-dispersables tales como comprimidos, gránulos y liofilizados orodispersables. Estas formas de dosificación son sólidas en la fabricación y la administración; sin embargo, se desintegran rápidamente en la boca por lo que el niño en realidad traga un líquido o pasta.
Formulaciones sólidas orales
Las formulaciones sólidas orales se fabrican comúnmente como polvos, gránulos, cápsulas o comprimidos. Los gránulos se pueden recubrir con el fin de modificar la liberación o enmascarar el sabor de la sustancia activa. Los polvos y gránulos son fáciles de tragar para los lactantes y niños en edad preescolar; sin embargo, a los niños no les gusta la sensación en la boca.
Además, la evidencia clínica indica que los polvos y gránulos se dan comúnmente con comida o bebida para facilitar la deglución incluso cuando la ingesta conjunta del medicamento con los alimentos no es parte de la autorización de comercialización, es decir, no está recomendada en la instrucción para el usuario. En la mayoría de los casos, la falta de una recomendación de este tipo se basa en la falta de datos que justifiquen una estabilidad adecuada (química, física) y la biodisponibilidad del medicamento con el alimento ingerido.
Las cápsulas pueden ser blandas o duras. Las cápsulas duras pueden estar llenas de polvo o gránulos (recubiertos). Normalmente están destinados a la deglución directa; sin embargo, algunos pueden abrirse y sus contenidos dados como tales. Las cápsulas blandas se llenan a menudo con sustancias insolubles líquidas y agua. Algunas pueden ser abiertas, pero es más probable que esta práctica impacte en la biodisponibilidad.
Los comprimidos pueden estar recubiertos o sin recubrir y ser de liberación inmediata o modificada (extendida, prolongada, gastro-resistente). Los comprimidos de liberación inmediata se pueden fabricar como comprimidos masticables para permitir una fácil deglución. De lo contrario, los comprimidos están destinados a ser tragados intactos. Sin embargo, los comprimidos pueden ser masticados inmediatamente, desmenuzados o triturados sin ningún impacto relevante en la estabilidad y biodisponibilidad del medicamento, aunque el sabor puede deteriorarse significativamente. Esto último es más probable con comprimidos de liberación inmediata que tienen un recubrimiento de película para enmascarar el sabor. Se pueden lograr comprimidos de liberación prolongada a través de diferentes principios.
Cuando se logran a través de un revestimiento dedicado del comprimido o un sistema de bomba osmótica, es evidente que el comprimido debe tragarse intacto. Si el carácter de liberación modificada se basa en gránulos revestidos, el efecto de la masticación y el desmenuzado puede ser menos drástico; sin embargo, en la mayoría de los casos todavía hay una necesidad de tomar estas formulaciones intactas. En cualquier caso, estos comprimidos no deben ser aplastados a polvo.
Hasta el momento, los comprimidos de liberación inmediata y modificada rara vez son desarrollados para su uso en lactantes y niños en edad preescolar ya que las opiniones históricas sugieren que los niños pequeños no pueden tragar los comprimidos intactos. Sin embargo, existe una creciente evidencia de que los comprimidos pequeños (mini-comprimidos) pueden ser tragados por los niños de forma segura desde una edad muy temprana. Una visión general de la evidencia actual es proporcionada por Liu y col. y Aleksovski y col. Por ejemplo, Klingmann y col. hallaron que los comprimidos de 2 mm con y sin revestimiento son bien aceptados en los niños a partir de los 6 meses de edad y que los mini-comprimidos sin recubrimiento fueron aceptados incluso mejor que un jarabe.
Los mismos autores también mostraron que los comprimidos de 2 mm sin recubrimiento y de disolución rápida fueron bien tomados por neonatos prematuros y de término. Los comprimidos se colocaron en la cara interna de la mejilla y la deglución fue facilitada al ofrecer al niño una bebida a elección de los padres (leche materna, leche, té, agua, maltodextrina). De hecho, los comprimidos fueron aceptados incluso mejor que 0,5 ml de una suspensión oral. Además, Kluk y col. mostraron que los niños de 2 años son capaces de tragar varios mini-comprimidos de 2 mm como una dosis única, eventualmente con ayuda de un agente de deslizamiento.
Aunque queda por investigar la repetición de estos hallazgos en el ambiente domiciliario, los autores mostraron que mini-comprimidos placebo sin recubrimiento de 4 mm son bien aceptados en los niños mayores de 1 año cuando son administrados por sus padres en el hogar. Actualmente, hallaron que los mini-comprimidos de 4 mm fueron generalmente mejor aceptados que un polvo, una suspensión y una solución oral. Los mini-comprimidos también pueden ser desarrollados para proveer una liberación modificada.
Nuevos enfoques para el desarrollo de formulaciones pediátricas
Nuevas formas de dosificación sólidas orales están siendo investigadas para liberar medicamentos seguros y eficaces que sean también (más) fáciles de usar por los niños, padres y cuidadores, por ejemplo, mini-comprimidos buco-dispersables, comprimidos de pasta, píldoras, películas dispersables orales, geles orales, etc.
Las tabletas de pasta están destinadas a ser puestas en una cuchara donde forman una pulpa o pasta al entrar en contacto con una pequeña porción de agua. Esta forma de dosificación combina las ventajas de la fabricación de una formulación sólida, con una necesidad limitada de excipientes nocivos, buena estabilidad y buena portabilidad, con fácil deglución por el niño, mientras que al mismo tiempo se limita el riesgo de derrame.
Las películas buco-dispersables consisten en un polímero de disolución en agua que se adhiere a la mucosa tras el contacto con la saliva. La administración oral se realiza al tragar la saliva con el medicamento. Las películas buco-dispersables también pueden estar destinadas para uso en la mucosa oral.
Otro enfoque para la administración oral en niños es proporcionado por Bar-Shalom. El autor indica la necesidad de una formulación flexible que sea aceptable para los niños de cualquier edad y estado de salud. Propone un concepto de composición automatizada consistente en un portador similar a una pasta, un fármaco microencapsulado y un robot dispensador a través del cual una farmacia puede entregar cualquier dosis solicitada. Sin embargo, la aplicación de un enfoque de este tipo puede requerir una revisión de los principios clínicos, normativos y comerciales aplicados comúnmente.
Excipientes
Los excipientes forman el constituyente principal de la mayoría de los medicamentos. Tienen diferentes funciones como, por ejemplo, relleno, aglutinante, desintegrante, conservante, antioxidante, edulcorante, enmascaramiento del sabor, agente colorante y agente de recubrimiento. Se considera que los excipientes no tienen ninguna acción farmacológica. Sin embargo, es cada vez más reconocido que los excipientes pueden ejercer un perfil de seguridad diferente en los niños debido a la inmadurez de sus órganos y sistemas corporales.
Por lo tanto, los excipientes que son seguros para su uso en adultos y niños mayores pueden no serlo necesariamente cuando se utilizan en niños más pequeños. Como este fenómeno ha ganado poca atención durante décadas, el uso de excipientes en medicamentos pediátricos compuestos autorizados tanto farmacéuticos como de venta libre, es ahora objeto de preocupación y re-evaluación.
Actualmente, la Iniciativa Europea para Formulación Pediátrica (IEFP) está desarrollando una base de datos de acceso libre sobre Seguridad y Toxicidad de los Excipientes en Pediatría (STEP). La base de datos ofrece una herramienta de búsqueda fácil sobre la farmacología, toxicología y datos de seguridad de un grupo seleccionado de excipientes como se publicó en estudios revisados, informes gubernamentales y otras bases de datos.
Además, la AEM ha comenzado una nueva evaluación de la necesidad de información en la etiqueta del producto farmacéutico. La discusión se centra en un conjunto específico de excipientes que son conocidos por haber sido asociados con un aumento del daño en los seres humanos, por ejemplo, cloruro de benzalconio, ácido benzoico y benzoatos, alcohol bencílico, ciclodextrinas, etanol y propilenglicol.
Los primeros resultados se publican como documentos de preguntas y respuestas en el sitio web de la AEM, junto con la revisión de los antecedentes. Además, la guía sobre el desarrollo de productos farmacéuticos para uso pediátrico incluye un párrafo de “puntos a considerar” indicando las fuentes de información que pueden ser consideradas a la hora de decidir sobre la idoneidad de un excipiente para su inclusión en una formulación.
Formulaciones pediátricas bien diseñadas
El buen desarrollo farmacéutico implica que la selección de un medicamento pediátrico se base en un equilibrio de enfoque integrado, por ejemplo, considerando las ventajas y desventajas de las diferentes vías de administración y opciones de formulación incluyendo la seguridad de los excipientes, su facilidad de uso, fabricación, costo y acceso del paciente. Sin embargo, esto no implica que la autorización de comercialización de un medicamento pediátrico esté suspendida cuando un producto no tiene las características ideales.
Por lo tanto, los niños se beneficiarán de una cuidadosa comparación de las diferentes vías de administración, los tipos de formas de dosificación y formulaciones (marcas comerciales) que están disponibles para su administración en una cierta fracción activa. Dicha comparación es especialmente importante en caso de uso múltiple de medicación y al intercambiar medicamentos ante la escasez de productos, alteración de las reglas de reembolso o transiciones en la atención. La información del producto en cuestión se puede obtener de las bases de datos de acceso libre de las autoridades reguladoras o formularios pediátricos europeos.
Actualmente, el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) clasifica a los fármacos en cuatro grupos: clase I de alta permeabilidad y alta solubilidad; clase II de alta permeabilidad y baja solubilidad; clase III de baja permeabilidad y alta solubilidad; clase IV de baja permeabilidad y baja solubilidad. El sistema es utilizado comúnmente por la industria para apoyar cambios en la formulación, mientras que puede prescindirse de los estudios de bioequivalencia para los fármacos de clase I.
Sin embargo, es cada vez más reconocido que las condiciones de prueba del SCB no son apropiadas para los niños pequeños, por ejemplo, a causa de un cambio en la relación entre la dosis pediátrica y los volúmenes gástricos durante el crecimiento. De hecho, Batchelor y col. mostraron que las drogas pueden cambiar a otra clase en el SCB cuando las condiciones de ensayo son modificadas para reflejar mejor la fisiología del niño. Como consecuencia, se considera que existe una necesidad de un SCB específico por edad para apoyar el desarrollo de las formulaciones pediátricas.
Aceptabilidad de la formulación
La aceptabilidad infantil implica la capacidad general y la voluntad de un niño para que utilice un medicamento según lo esperado. Se determina principalmente por la recalcitrancia y las propiedades organolépticas de la formulación, tales como el gusto, el sabor, el olor, la textura, la apariencia y el color. Reconocer que muchas sustancias activas tienen un mal gusto, implica la necesidad de adoptar medidas adecuadas en el perfil de calidad del producto farmacéutico diana. Además, las tasas de aceptabilidad y adherencia infantiles pueden estar influidas por otros aspectos en el diseño farmacéutico de un medicamento, por ejemplo, por el tipo de dispositivo de dosificación (cuchara, jeringa para uso oral) o la frecuencia de administración.
Dado que los niños pequeños son propensos a depender de un cuidador para la administración del fármaco, la aceptabilidad de padres y cuidadores puede tener una importancia similar. Los aspectos a tener en cuenta incluyen el conocimiento sobre la salud, la aceptabilidad previa del niño y factores de facilidad de uso.
La adecuada aceptabilidad del usuario y el cumplimiento del tratamiento son la clave para una farmacoterapia pediátrica segura y eficaz.
Por lo tanto, estos aspectos requieren la debida consideración durante el desarrollo de medicamentos pediátricos, prescripciones y farmacovigilancia. Cuando la administración de un fármaco causa problemas, los profesionales de la salud o cuidadores podrán decidir manipular la forma de dosificación o administrar el medicamento con comida o bebida, incluso cuando esto no es recomendable en la información para el usuario. Sin embargo, este tipo de manejo puede dar lugar a una biodisponibilidad alterada y a reacciones adversas asociadas al medicamento debido a, por ejemplo, inestabilidad química y física.
Esto refuerza aún más la necesidad de pruebas de aceptabilidad (tempranas) para el niño y el cuidador durante los ensayos clínicos pediátricos y el desarrollo de formulaciones pediátricas, así como una metodología armonizada internacionalmente para evaluar la aceptabilidad de medicamentos pediátricos en diferentes grupos de edad.
Conclusión
Una farmacoterapia pediátrica segura y eficaz requiere una cuidadosa consideración al seleccionar el tipo de medicamento, la dosis adecuada y la formulación apropiada para la edad, y cuanto más joven es el niño, más atención se requiere. La falta de conocimientos sobre el desarrollo de productos farmacéuticos y la producción de medicamentos para niños (más pequeños) ha sido identificada como una barrera para la elaboración de medicamentos esenciales.
Recientes incentivos globales y oportunidades de financiación han dado lugar a una mayor investigación en este ámbito y a un enfoque integrado de desarrollo de formulaciones. Aspectos claves están involucrados en el desarrollo de (nuevas) formas de dosificación, como los mini-comprimidos y las formulaciones buco-dispersables, la seguridad de los excipientes, la aceptabilidad infantil y la importancia de los dispositivos de dosificación adecuados. El conocimiento adquirido es útil para los científicos de formulación así como para los médicos, los farmacéuticos y los médicos que prescriben, componen, dispensan o administran medicamentos para niños.
Comentario: La población pediátrica es muy vulnerable a las enfermedades, y el uso de medicamentos es una actividad frecuente en la práctica clínica diaria. Sin embargo, es importante considerar que la administración de un medicamento en niños implica tener en cuenta diferentes aspectos, tales como el tipo de medicación, la frecuencia y la forma de administración, su aceptabilidad y tolerancia, entre otros. La falta de conocimiento de estos aspectos puede ser una barrera a la hora de elaborar y utilizar medicamentos para uso pediátrico. Una farmacoterapia segura y eficaz será aquella que considere cuidadosamente el tipo de medicamento, la dosis adecuada y la formulación apropiada para la edad; la misma deberá acompañarse de investigaciones en este terreno y políticas de desarrollo integral para producir fármacos seguros para esta población particular.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol
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