I. B. Nikitina & E. A. Smirnova / Molecular Genetics, Microbiology and Virology
Publicado: 03 Junio de 2021
Resumen
El artículo proporciona información sobre la actividad de patentes de los inventores en relación con las solicitudes de invenciones relacionadas con los coronavirus, en particular, con el SARS-CoV-2. Se ilustra la presencia de un interés constante en este tema para el período 1996-2020. Se indica qué objetos del derecho de patentes pueden ser las invenciones relacionadas con las vacunas.
Como se sabe, en marzo de 2020, la OMS declaró la pandemia de SARS-CoV-2. Pero incluso antes de este acontecimiento, desde principios de 2020, el mundo entero comenzó a seguir el desarrollo de los acontecimientos en China. Así, el comienzo de 2020 estuvo marcado por el hecho de que no sólo los especialistas se enteraron de la existencia de los coronavirus, sino también la gente de a pie. Los virólogos conocen los coronavirus desde 1937, cuando se descubrió el primer coronavirus. Se trataba del virus de la bronquitis infecciosa aviar (IBV). Por otro lado, los coronavirus humanos se conocen desde la década de 1960. Sin embargo, estos virus no recibieron mucha atención [1].
El primer coronavirus humano fue aislado por D. Tyrrell y M. Bynoe en 1965 a partir de un paciente con rinitis aguda. Hasta 2002, se consideraba que los coronavirus eran el agente causante de la rinitis leve en humanos [2].
La familia Coronaviridae comprende ahora 39 especies de coronavirus, cada una de las cuales incluye decenas y cientos de cepas. Además, hay otras diez especies que son coronavirus potenciales. Los especialistas todavía están comprobando si pueden considerarse verdaderos coronavirus [1]. Actualmente, seis especies de coronavirus son patógenas para el ser humano [2].
El coronavirus es un virus de ARN. La familia Coronaviridae incluye dos subfamilias: Coronavirinae y Torovirinae. Los virus de la subfamilia Coronavirinae, que incluye los géneros Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus y Deltacoronavirus, causan varias formas de infección respiratoria aguda. Los virus de la subfamilia Torovirinae, que incluye los géneros Bafinivirus y Torovirus, son los agentes causantes de enfermedades gastrointestinales [2].
La opinión pública se fijó por primera vez en los coronavirus en 2002, cuando se produjo una epidemia de síndrome respiratorio agudo severo (SARS) con una tasa de letalidad del 9,60 ± 0,32% en 30 países [3]. El culpable de la epidemia fue una nueva cepa de coronavirus llamada SARS-CoV. En 2015, el coronavirus volvió a provocar una epidemia causada por una variante del coronavirus llamada MERS-CoV con una tasa de letalidad del 35%. Y ahora, en 2020, una pandemia de rápida propagación causada por una cepa mutada del SARS-CoV, llamada SARS-CoV-2, con una tasa de letalidad en 2020 de alrededor del 2% [2]. Curiosamente, las tres cepas que causaron muertes masivas pertenecen al género Betacoronavirus.
A pesar de que el público conoció los coronavirus en 2002 y no le prestó atención hasta 2020, los especialistas sí conocían el virus. La razón es que los huéspedes naturales de los coronavirus son una amplia gama de vertebrados, principalmente mamíferos y aves. Y además, entre las infecciones respiratorias agudas, los coronavirus ocupan el 4-20% [2], y según algunos informes, hasta el 30% [1]. Por lo tanto, hace tiempo que se están desarrollando fármacos y métodos tanto para prevenir como para tratar las infecciones por coronavirus, así como el desarrollo de sistemas de prueba para diagnosticar las infecciones por coronavirus.
Como es sabido, una de las etapas del viaje de un medicamento desde su creación hasta el consumidor es la adquisición del derecho exclusivo sobre el mismo. En otras palabras, un medicamento debe ser patentado antes de poder ser comercializado.
Es evidente que el desarrollo de la industria farmacéutica se refleja también en la forma de proteger la propiedad intelectual creada durante el desarrollo de los medicamentos y los ensayos clínicos. La industria farmacéutica presta especial atención a la protección de las patentes. Esto se debe a que los medicamentos tienen una gran demanda. Pueden copiarse y reproducirse fácilmente, y son atractivos tanto para la falsificación como para la imitación. Para minimizar el riesgo de perder la oportunidad de utilizar su desarrollo, las pérdidas de reputación, la adquisición de las herramientas para disponer de los derechos de su desarrollo, y las tecnologías creadas necesitan ser patentadas.
El derecho de patentes ofrece una amplia gama de oportunidades para patentar diversos aspectos de la tecnología creada. Por ejemplo, es posible obtener un derecho exclusivo sobre un medicamento (principio activo), un proceso de fabricación o una composición o combinación [4, 5]. Además, la legislación de patentes de la Federación Rusa también permite obtener una patente para un método de tratamiento médico, lo que no es posible en todos los países. También pueden patentarse los sistemas de prueba para el diagnóstico de enfermedades y las particularidades de su uso.
Una parte importante de la lucha contra las infecciones víricas es la adopción de medidas para evitar su propagación. La vacunación es el mejor medio para prevenir muchas enfermedades víricas. Las vacunas, sus procesos de fabricación y sus métodos de uso también son objeto de patentes.
Analizamos el periodo comprendido entre 1996 y el tercer trimestre de 2020 en lo que respecta a la actividad de patentes para los coronavirus.
Desde 1996 hasta la actualidad, con la excepción de 2002, se han presentado a Rospatent solicitudes de patentes para decisiones relacionadas con los coronavirus a un ritmo regular. Los datos que analizamos muestran que el interés de los solicitantes en esta área se mantuvo en un nivel constante durante mucho tiempo, situándose en el rango del 1-5% de todas las solicitudes presentadas relacionadas con los virus. Sólo en 2020 se produjo un crecimiento explosivo del interés en este campo, alcanzando el 58% de todas las solicitudes de patentes relacionadas con los virus en los primeros 8 meses.
¿Qué importancia tiene el número del 1-5% de las solicitudes de patentes de todas las solicitudes relacionadas con los virus? La respuesta a esta pregunta puede obtenerse observando las solicitudes sobre un tema que interesa constantemente a los solicitantes, como la gripe. Las solicitudes relacionadas con la gripe representan el 7-20% del número total de solicitudes relacionadas con los virus. Por lo tanto, podemos concluir que el interés por el tema de los coronavirus en Rusia siempre ha sido y ha alcanzado incluso tasas comparables al interés por áreas tan demandadas como el tratamiento, la prevención y el diagnóstico de la gripe.
Curiosamente, en 2003, cuando estalló la epidemia de SARS-CoV-1, la popularidad del tema de la gripe y la del coronavirus empezaron a tender la una hacia la otra. El número de solicitudes presentadas relacionadas con el tratamiento, la prevención y el diagnóstico de la gripe fue casi el más bajo en el periodo estudiado, con un 7%, y uno de los más altos para las relacionadas con los coronavirus, excepto en 2020, con más del 4%. Este elevado interés por los coronavirus duró hasta 2014. Sorprendentemente, la epidemia de MERS-CoV, con una tasa de letalidad del 35%, no impulsó la actividad de patentes para el coronavirus. Así, la actividad de patentes, tras caer hasta el 3% en 2015, con un ligero repunte en 2016, siguió disminuyendo hasta 2020.
Según la OMS, la inmunización es una herramienta probada para luchar contra las enfermedades infecciosas. La inmunización evita entre 2 y 3 millones de muertes cada año. Es una de las inversiones más rentables en la atención sanitaria con estrategias probadas que hacen que las inmunizaciones sean accesibles incluso para las poblaciones más difíciles de alcanzar y vulnerables [6].
La actividad de las patentes es uno de los indicadores del desarrollo de diversas direcciones en un campo tecnológico concreto. La información sobre patentes en general y la patente de una invención en particular se utilizan en todas las etapas del ciclo de vida de los objetos técnicos. La patente establece la prioridad, y la información sobre patentes se utiliza para desarrollar innovaciones técnicas, para determinar las perspectivas de comercialización de los objetos de propiedad industrial creados y su competitividad, para resolver las cuestiones de promoción de nuevos objetos de tecnología en el mercado, y para asegurar su autorización de patente [10]. Por lo tanto, en la estructura de la actividad de las patentes resulta especialmente interesante la cuestión de cuántas solicitudes se presentan en relación con las composiciones inmunogénicas destinadas a crear inmunidad contra los coronavirus.
El análisis de los datos de 1996-2020 mostró que de 1996 a 2001, casi el 100% de las solicitudes de patentes relacionadas con los coronavirus eran para posibles vacunas. Sorprendentemente, esto se redujo al 43% en 2003 y ha continuado su descenso hasta el presente, alcanzando un máximo del 50% solo en 2018. De todas las solicitudes de invenciones presentadas para la tecnología de lucha contra la infección por coronavirus, como la tecnología relativa tanto a las composiciones inmunogénicas en sí como al proceso de fabricación de dichas composiciones y sus componentes, la tecnología relativa a los métodos de tratamiento, la tecnología relativa tanto a los sistemas de prueba en sí como a sus métodos de uso, el año 2020 representa el 15% de las solicitudes de vacunas potenciales.
Como es sabido, las vacunas existentes pueden dividirse en dos tipos: atenuadas (vivas) e inactivadas, incluidas las vacunas de subunidades. Cada tipo de vacuna tiene sus propias desventajas y ventajas. Por lo tanto, las cepas de virus atenuados y las vacunas atenuadas de virus enteros se siguen utilizando, junto con las últimas tecnologías de vacunas. Por ejemplo, el Centro Científico Federal Chumakov para la Investigación y el Desarrollo de Productos Inmunes y Biológicos de la Academia de Ciencias de Rusia siguió este camino para crear una vacuna contra el SARS-CoV-2 [15]. Ejemplos de patentes sobre cepas vacunales de coronavirus son RU 2263144, RU 2100433 o RU 2399668. No sólo se puede patentar una cepa vacunal, sino también una vacuna que contenga dicha cepa. En este caso, los ejemplos relativos a los coronavirus pueden ser: RU 2211705, RU 2137499, o RU 2301079. Cabe señalar que si el proceso de inmunización de la vacuna reivindicada tiene alguna peculiaridad, o si se prefiere algún esquema de inmunización, entonces, por supuesto, también se puede patentar un método de inmunización o un método de tratamiento, ya sea junto con la vacuna o en una solicitud separada, en función de los fines del solicitante. Esta circunstancia se aplica no sólo a las vacunas que contienen cepas atenuadas, sino también a cualquier vacuna, y las características del proceso de inmunización o tratamiento pueden expresarse tanto a través del objeto “Método” como a través del objeto “Aplicación”. Este tipo de patentes suelen ser realizadas por solicitantes extranjeros, por ejemplo, RU 2400248 y RU 2595873. Al mismo tiempo, por supuesto, el método de obtención de la cepa, si se trata de una cepa mutante, o las vacunas también son objeto de derechos de patente, como se refleja en RU 2689671 y RU 2440123.
En el caso de las vacunas de subunidades contra los virus, un enfoque para su producción es el uso de diferentes sistemas de expresión para la producción rápida de proteínas virales individuales en cantidades preparatorias [7]. En este caso, el objeto de los derechos de patente de la invención puede ser la propia vacuna y sus componentes, o el método de producción de los componentes o el método de producción de la propia vacuna, además, el uso como método/aplicación de los componentes y/o la vacuna. Estos objetos pueden presentarse como aplicaciones separadas o combinadas en una sola.
Un ejemplo especialmente exitoso de este tipo de protección es el RU 2723008, que refleja un enfoque global para patentar una tecnología integral.
Una desventaja tanto de las vacunas de subunidades tradicionales como de las vacunas de subunidades recombinantes es la baja inmunogenicidad [8]. La inmunogenicidad de las vacunas puede aumentarse, por ejemplo, mediante el uso de vectores virales, que son virus recombinantes que tienen un gen diana incrustado en su genoma con un conjunto de elementos reguladores. Entre los sistemas de administración de antígenos existentes, los vectores virales ocupan un lugar especial, ya que tienen las siguientes propiedades: tienen un mecanismo natural de interacción con la célula y de penetración en ella; transportan material genético extraño al núcleo celular; pueden asegurar la expresión del antígeno a largo plazo; y la cubierta viral protege el material genético que codifica el antígeno. Las vacunas basadas en vectores virales activan eficazmente los linfocitos T citotóxicos, lo que es especialmente importante para la vacunación contra patógenos intracelulares. Los vectores virales tienen la capacidad de activar la inmunidad innata [8]. En este caso, el objeto de los derechos de patente puede ser un producto: un gen; una proteína codificada por este gen; un vector que contenga dicho gen; una vacuna que contenga el vector, así como el objeto relativo a los métodos y/o aplicaciones: un método y/o aplicación para el tratamiento, un método de producción de cualquiera de dichos productos, un método de utilización de cualquiera de dichos productos, y la aplicación de cualquiera de dichos productos.
Cada uno de los objetos mencionados puede reivindicarse solo o en diversas combinaciones. Algunos ejemplos son las patentes RU 2720614, RU 2731342 y RU 2731356.
El análisis de la información para determinar qué vacunas se desarrollan actualmente y para las que se han presentado solicitudes muestra lo siguiente.
Según los datos de la OMS del 31 de julio de 2020, había 29 vacunas candidatas en diversas etapas de ensayos clínicos y 138 vacunas candidatas en ensayos preclínicos.
De las 29 vacunas candidatas, 6 son vacunas basadas en vectores virales. De ellas, 5 fueron diseñadas sobre la base de un adenovirus: las vacunas del Institut Pasteur/Themis/Univ. De Pittsburg CVR/Merck Sharp & Dohme se basan en el virus del sarampión, y la vacuna Gam-COVID-Vac desarrollada en el Centro Nacional de Epidemiología y Microbiología de Gamaleya sobre la base del adenovirus humano. Esta última recibió patentes de invención de la Federación Rusa № 2720614, № 2723008, № 2731356 y № 2731342.
Se han desarrollado otras vacunas basadas en adenovirus:
1) Universidad de Oxford (Reino Unido)/Astra Zeneca (Reino Unido-Suiza) basada en adenovirus de chimpancé [13].
2) CanSinoBiological Inc./Instituto de Biotecnología de Pekín (China) basada en el adenovirus humano. La solicitud de patente CN111218459 se publicó el 02/06/20 [14].
3) Janssen Pharmaceutical Companies (Bélgica, EE.UU.) basado en el adenovirus humano [11].
4) ReiThera (Italia)/LEUKOCARE (Alemania)/ Univercells (Bélgica) basado en el adenovirus gorila [12].
Hay que decir que la elección del adenovirus para el desarrollo de la vacuna no fue casual. Los adenovirus poseen propiedades importantes para los vectores de las vacunas, como la capacidad de proporcionar un alto nivel de expresión del transgén objetivo en la célula objetivo y de transducir tanto las células en mitosis como las postmitóticas. Al mismo tiempo, el ADN de los adenovirus permanece en forma extracromosómica. Los adenovirus son capaces de acumularse en títulos elevados en los cultivos celulares [9]. El proceso de obtención de un nuevo adenovirus recombinante dura varias semanas, lo que permite responder lo más rápidamente posible a la cambiante situación epidemiológica.
La vacuna vectorial desarrollada por el Centro Gamaleya, a la que se le ha concedido protección de patente en la Federación Rusa, no es el único desarrollo de los científicos nacionales en este campo. El Centro Estatal de Investigación de Virología y Biotecnología Vectorial, uno de los líderes de patentes en el grupo de los virus, que durante el período analizado presentó unas 200 solicitudes, de entre seis variantes de la futura vacuna: tres vacunas vectoriales, una vacuna de subunidades, una vacuna de ARNm y una vacuna peptídica, al final eligió la vacuna peptídica. El Centro Chumakov también propuso una decisión al ofrecer una vacuna de virión completo [15].
Surge una pregunta legítima: ¿por qué se crearon vacunas tan rápidamente en Rusia?
Esto puede responderse analizando la actividad de patentes en el grupo de aplicaciones relacionadas con los virus en la Federación Rusa.
La creación de productos biotecnológicos modernos tiene lugar en la intersección de varios campos. Así, si hablamos de vacunas modernas, no basta con tener un conocimiento detallado del virus a partir del cual se crea la vacuna y poder trabajar con este virus. Es necesario seleccionar un vector de entrega o un sistema de expresión que combine una serie de funciones deseadas, tenga las mínimas desventajas y sea compatible con los componentes del virus de interés. Por ejemplo, el Centro Gamaleya y el Centro Estatal de Investigación de Virología y Biotecnología Vector señalan que el desarrollo de una vacuna contra el SARS-CoV-2 en un periodo de tiempo tan corto fue posible gracias a su trabajo con el virus del Ébola [15], aunque el Centro Estatal de Investigación Vector también tiene resultados sobre coronavirus patentados en Rusia, entre ellos el nº 2473702 de fecha 27/01/13 y el nº 2504585 de fecha 20/01/14. Por tanto, si una empresa o centro de investigación cuenta con un gran número de desarrollos relacionados con los virus en su cartera de investigación, está más preparada para afrontar los nuevos retos más inesperados en esta área de la ciencia.
La carrera por crear vacunas incluye ahora no sólo a los principales actores del mercado farmacéutico, sino también a equipos de científicos de diferentes países, que reflejan los intereses de los Estados. Dadas estas circunstancias, las oficinas de patentes del mundo también están incluidas en la competición forzada. Por un lado, proporcionan información sobre las innovaciones que se están creando y, por otro, han iniciado un procedimiento acelerado para las solicitudes relacionadas con la lucha contra la infección por coronavirus.
El valor de la información divulgada en los documentos de patentes se debe al hecho de que son los documentos de patentes los que, en primer lugar, describen detalladamente la innovación creada, por ejemplo, el principio activo de un nuevo medicamento y sus propiedades inesperadas, el diseño del dispositivo creado y el principio de su funcionamiento; la secuencia de procedimientos destinados al tratamiento rápido de una enfermedad; un conjunto de factores de diagnóstico que permiten identificar con gran precisión la enfermedad en sus primeras fases, etc.
Los documentos de patentes son textos claramente estructurados que contienen determinadas secciones. Todos los documentos de patentes se clasifican según una clasificación internacional. Debido a la clasificación de cada patente y a la existencia de una estructura uniforme del texto de una patente para la mayoría de las oficinas de patentes de todo el mundo [10], una búsqueda en los documentos de patentes permite encontrar rápidamente y con precisión la información requerida.
Dado que las oficinas de patentes de todo el mundo intercambian información sobre los documentos de patentes, la información sobre una invención registrada en un país queda rápidamente a disposición de los científicos de todo el mundo.
Un ejemplo es la obtención de una patente para una vacuna en las oficinas de patentes de Rusia y China. Estas solicitudes para una invención se presentaron casi simultáneamente y ambas fueron consideradas bajo el procedimiento rápido de alta prioridad.
Como ya se ha mencionado la invención rusa, tiene sentido observar la proporción de solicitantes rusos en las solicitudes de patentes relacionadas con el coronavirus. Esto ayudará a comprender la importancia de esta proporción y a compararla con la proporción de solicitantes nacionales en todas las solicitudes relacionadas con el virus.
A partir de los datos analizados, podemos ver que en el periodo anterior a 2004, las solicitudes nacionales dominaban en el grupo relacionado con el coronavirus, mostrando un descenso en el interés sólo en 2002. En 2005-2007, se produjo un descenso en la actividad de patentar invenciones nacionales relacionadas con el coronavirus. A esto le sigue un pico de actividad de tres años y luego un descenso definitivo hasta 2018. En general, el interés de los solicitantes nacionales por patentar en el grupo relacionado con los virus es alto. Sólo fue bajo en 2004-2006 y en 2014. Hay que decir que el crecimiento de las solicitudes de los solicitantes nacionales tanto en el grupo relacionado con los virus en general como en el grupo relacionado con los coronavirus se reanudó en 2019 y continuó en 2020.
Mientras tanto, el interés en las decisiones de patentes relacionadas con el coronavirus en Rusia no cambió mucho en 2003 y 2015, cuando hubo epidemias de coronavirus. Sin embargo, en 2020, ha habido un crecimiento explosivo en el interés de los solicitantes nacionales en la posibilidad de decisiones de patentes relacionadas con el nuevo coronavirus SARS-CoV-2.
Según los datos presentados, los solicitantes nacionales prestan atención a las decisiones de patentes relacionadas tanto con los virus en general como con los coronavirus en particular. Al mismo tiempo, la tendencia a patentar dicha decisión técnica tiene un interés constante. El interés por patentar decisiones técnicas sobre coronavirus cambió poco en 2003 y 2015, durante el periodo de la epidemia de coronavirus. Sin embargo, en 2020 ha crecido de forma explosiva el interés de los solicitantes nacionales por la posibilidad de patentar decisiones relacionadas con el nuevo coronavirus SARS-CoV-2. Dado que el interés por patentar vacunas contra el coronavirus o composiciones inmunógenas que son potencialmente vacunas también ha sido constante en los últimos 24 años, esta circunstancia puede haber contribuido a que ahora se hayan propuesto con tanta rapidez decisiones que podrían conducir a una vacuna.
Tabla 1. Ejemplo de tiempo de tramitación de solicitudes relacionadas con el SARS-CoV-2 en Rospatent y en la Oficina de Patentes de China
| Rospatent | Chinese Patent Office (SIPO) | |
|---|---|---|
| Application number | 2 020 114 424 | 202 010 193 587.8 |
| Priority date | April 23, 2020 | March 18, 2020 |
| Decision date | April 27, 2020 | August 11, 2020 |
| Publication date | May 12, 2020 | June 2, 2020 |
| Title of invention | Immunobiological agent and a method for use thereof for inducing specific immunity against the SARS-CoV-2 severe acute respiratory syndrome virus (versions) | A recombinant new coronavirus vaccine using human replication-deficient adenovirus as a vector |
| Patent owner | The Gamaleya National Center of Epidemiology and Microbiology | The Academy of Military Medical Sciences of the Chinese People’s Liberation Army and CanSinoBiologics Inc |
REFERENCIAS
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