Investigación: La suma de tres fármacos elimina tumores de páncreas en ratones

Nieves Sebastián Mongares

“Aunque el cáncer de páncreas lo conocemos muy bien, en la actualidad no podemos hacer nada más allá de la quimioterapia”. El Dr. Mariano Barbacid, director del Grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha puesto de manifiesto durante la presentación de una nueva investigación sobre esta neoplasia, que por el momento existen muy pocas alternativas terapéuticas para su manejo. Este ha demostrado que, en determinados tipos de adenocarcinoma ductal de páncreas, la combinación de tres terapias dirigidas a inhibir KRAS, EGFR y STAT3 eliminaría la enfermedad. Por ello, a pesar de que el estudio comunicado esté utilizando todavía modelos experimentales en ratones, contar con un tratamiento que logra curar el cáncer de páncreas en determinados casos, es un hito en la investigación sobre esta patología.

La triple terapia dirigida a KRAS, EGFR y STAT3 ha eliminado tumores de páncreas en modelos animales 

Como ha explicado el Dr. Barbacid, el cáncer de páncreas tiene una serie de características que lo hacen especialmente difícil de tratar. Entre ellas, que una vez las células afinales se convierten en ductales, es irreversible. También, que se van acumulando mutaciones que derivan en estructuras pre-neoplásicas para las cuales no hay demasiadas opciones de tratamiento. En este sentido, el investigador ha explicado que en 1981 no se conocían las bases moleculares del cáncer y que, en todos estos años, en páncreas se han explorado vías como la supresión de genes tumorales o la identificación de oncogenes como KRAS que marcaron un punto de inflexión en la investigación sobre esta patología.

Concretamente, sobre el KRAS, el Dr. Barbacid ha señalado que “durante 30 años se pensaba que era ‘undrugable’, es decir, que no se podía generar un inhibidor contra él”. Afortunadamente, como ha añadido, un químico iraní descubrió una hendidura en este oncogen que permitió generar inhibidores sobre mismo.

Triple terapia en modelos animales

El grupo del Dr. Mariano Barbacid, gracias a la financiación de la Fundación Cris Contra el Cáncer, está trabajando en un proyecto que ha arrojado muy buenos datos en modelos animales. Hace seis años que este equipo presentaba un estudio, que se publicó en Cancer Cell, en el que se había logrado una regresión en cáncer de páncreas. Pero, como especifica el investigador, había varios “peros”. Entre ellos, que a partir de determinado tamaño, el tratamiento aplicado no funcionaba o que la investigación era in vitro. Asimismo, durante todo el proceso de investigación, el equipo del CNIO vio varios obstáculos a superar, hallando nuevas soluciones a los mismos.

Aquí, el Dr. Barbacid ha hecho referencia a una compañía de San Francisco denominada Revolution Medicines que, según ha afirmado, “ha diseñado un método muy ingenioso para la inhibición de KRAS”. Aunque este tratamiento, que no es citotóxico, en monoterapia ha logrado una supervivencia de hasta 14 meses, el investigador ha señalado que es un buen paso pero no el final del camino.

La combinación de tres fármacos ha arrojado buenos resultados aunque con diferencias, debido a la heterogeneidad de los tumores o la diferencia en el número de mutaciones

Así, por el momento, la triple combinación de tratamientos dirigidos a KRAS, EGFR y STAT3 es la que ha mostrado resultados más prometedores, eliminando la enfermedad en varios ratones que se utilizaron en el marco de este estudio. El Dr. Barbacid ha especificado que en aquellos tumores con mutación de línea germinal, más agresivos y problemáticos, los tratados con la triple terapia presentaron regresión, aunque algunos de manera parcial y otros total. Esta diferencia de resultados, como ha detallado el investigador se debe a la heterogeneidad de los tumores en los que se testó esta terapia, así como a la diferencia en el número de mutaciones. No obstante, el Dr. Barbacid ha resaltado que se trata de resultados muy prometedores que habrá que seguir estudiando hasta probar en humanos -una vez se logre la financiación-.

Siguiendo este hilo, ha apuntado que el grupo de investigación espera disponer de resultados más sólidos y completos para 2028 si se logra ampliar la duración del proyecto.

En este contexto y en relación a los tratamientos a evaluar dentro de este proyecto, desde el grupo de investigación precisan que es posible que el inhibidor de KRAS (RMC-6236) pueda aprobarse para varias indicaciones entre 2026 y 2027. Respecto a los degradadores de STAT3, aunque no cuentan con aprobación, se están ensayando contra la leucemia mieloide aguda, lo que podría facilitar su autorización para usar en otras combinaciones. No obstante, el Dr. Barbacid ha considerado que el mayor escollo puede residir en afatinib, aprobado en determinados tipos de cáncer de pulmón con mutación EGFR, pero no autorizado para mutaciones KRAS.

Próximos pasos en la investigación

Además, el Dr. Barbacid ha definido los siguientes pasos marcados en la hoja de ruta de la investigación. Para empezar, ha considerado que es necesario ampliar el espectro de esta triple terapia; y es que, a pesar de que las mutaciones con las que se ha trabajado en este estudio aplican a alrededor del 40% de casos de cáncer de páncreas, todavía hay muchos casos que quedarían por cubrir. Asimismo ha apuntado a la necesidad de estudiar más detalladamente los tumores metastásicos o el microambiente tumoral en el marco del estudio.

Por otra parte, se ha referido a otro subproyecto que pretende desarrollar su equipo acerca de los factores de riesgo. De momento, la Dra. Carmen Guerra, del grupo del Dr. Barbacid, ha evaluado el impacto de la nicotina, el alcohol y la dieta rica en grasas en el desarrollo de estos tumores, siendo este último hábito nocivo relacionado con nutrición el que más ha impactado en el desarrollo de este tipo de tumores.

También, es necesario, como ha expuesto el Dr. Barbacid, estudiar las posibles resistencias al tratamiento, concretando que ya han identificado una mutación que podría ser resistente a la triple terapia evaluada en este proyecto.

El Dr. Barbacid hace un llamamiento a cirujanos y patólogos que trabajen con tumores de páncreas metastásicos, instándoles a que envíen muestras a su laboratorio para incluirlas en el estudio

Para finalizar, el Dr. Barbacid ha explicado que “las muestras de los tumores que han llegado al laboratorio son operables, pero también queremos fijarnos en los tumores metastásicos para observar los mecanismos de resistencia, que pueden ser variables”. Para lograrlo, el investigador ha hecho un llamamiento a cirujanos y patólogos que trabajen con este tipo de tumores, instándoles a enviar estas muestras al grupo de investigación para incluirlas en el estudio y poder así contar con una información más completa.