Metformina vs Cáncer: Las biguanidas como disruptores tumorales
Nuestro Centro médico emplea metformina y otras biguanidas de forma para-prescriptiva desde 2009. La noción misma de usar un fármaco destinado originalmente al tratamiento de un trastorno metabólico como la diabetes en una patología tan compleja y grave como el cáncer sonaba, por decirlo de modo delicado, positivamente ridícula.[1] Nuestra exhaustiva revisión de la bibliografía científica disponible en aquel momento, así como su excelente perfil de seguridad nos decidieron a incorporar la metformina como parte del programa de intervenciones anti-metabólicas contra las neoplasias malignas.[2] Virtualmente ningún centro clínico parecía por entonces estar prestando atención a la evidencia pero, a la fecha de esta publicación, se encuentran ya indexados en PubMed.gov 3190 estudios científicos bajo los términos de búsqueda “metformin cancer”. Estos ensayos describen el impacto de la metformina en la incidencia y/o tratamiento de tumores muy diversos, y confirman –a la par de nuestra propia experiencia clínica- que ocho años atrás estábamos en el camino correcto.
Tratando de lograr un completo control del crecimiento tumoral en el contexto de una deprivación de glucosa exógena -es decir, proveniente de la alimentación-, nuestro interés primario era el hallazgo de inhibidores farmacológicos de la gluconeogénesis (GNG). Sin lograr previamente este paso, incluso con la más estricta dieta no-glucogénica, una reducción profunda y sostenible de la glucosa circulante no sería posible, simplemente porque el hígado saldría “al rescate” de la glucemia, incrementando de modo compensatorio su ritmo en la síntesis de novo. El propósito central de inhibir la GNG, claro está, es controlar el profundo trastorno del metabolismo energético en que está inmerso el proceso tumoral.[3] La metformina es pues descrita técnicamente como “una biguanida insulino-sensibilizante que disminuye los niveles glucémicos sin afectar en forma directa la secreción de esta hormona. Bloquea la producción hepática de glucosa, aumenta la sensibilidad insulínica en el músculo y disminuye la absorción intestinal de glucosa y otros azúcares análogos.”[4]
Las primeras observaciones (evidencia anecdótica) del efecto de la metformina en el cáncer fueron hechas en pacientes no diabéticos con alteración del metabolismo, o bien diabéticos tratados con ésta. En estudios de pacientes diabéticos que recibían metformina se observó disminución en la incidencia de cáncer en comparación con igual clase de pacientes pero tratados con diferentes drogas hipoglucemiantes.[5]
Pero, ¿acaso depende el efecto anticáncer de las biguanidas únicamente de una disminución de la glucemia? Interesantemente, no. A primera vista pareciera que se trata solo de su influencia sobre ese eje endocrino, sin embargo, es evidente que sus efectos son más profundos. La metformina activa la AMPK (adenosin monofosfato-activada proteinkinasa), proteína que funge como sensor de energía involucrado en la regulación del metabolismo celular, que se activa por aumentos en los niveles intracelulares del precursor AMP (Adenosin Monofosfato).[6] Al ser activada, la AMPK bloquea el proceso de fosforilación que conduce a la estimulación de los procesos catabólicos que generan ATP, a saber: La β-oxidación de los ácidos grasos, la glucólisis, la gluconeogénesis (sostenida en esta instancia por la degradación de proteínas y la contribución de aminoácidos glucogénicos).
Además de su acción sobre la vía LKB1-AMPK la metformina inhibe el receptor diana para la rapamicina en los mamíferos (mTOR), proteína que se encuentra sobreexpresada en varias líneas celulares de cáncer y que les confiere un peor pronóstico.[7] El mTOR, una estrella en ascenso en el campo de la medicina metabólica, es una proteinkinasa que regula el crecimiento, proliferación, motilidad y supervivencia de las células, así como la transcripción del material nuclear y la síntesis proteica, estando incluso involucrada en el fenómeno de la autofagia. El mTOR integra la información de varias rutas (insulina, IGF1, varios aminoácidos) y detecta los niveles de energía de las células, siendo una ruta niveladora central en la fisiología de los mamíferos.
En cuanto al cáncer mismo, en virtualmente todos los estudios la metformina disminuye su incidencia y puede dificultar su progresión una vez aparecido clínicamente. Dado que antagoniza el efecto pro-carcinogénico de la insulina e induce la apoptosis (muerte celular programada de células dañadas o defectuosas), dosis farmacológicamente relevantes de metformina potenciarían el efecto antimitótico de drogas como la doxorubicina y el cisplatino, dos clásicos agentes quimioterapéuticos. Si bien nuestro laboratorio está empeñado en el desarrollo de terapias no tóxicas, la evidencia de sinergismo de la metformina con otros fármacos puede ser de valor para la comunidad médica.
He aquí algunos datos relevantes:
Cáncer de mama: las células madres resistentes al Trastuzumab son extraordinariamente sensibles a la inhibición del metabolismo bioenergético que impone la metformina.[8]
Cáncer de endometrio: la metformina combinada con los actuales tratamientos estándar (everolimus, letrozol) aumenta la respuesta a estos fármacos.[9]
Cáncer de Pulmón: la metformina disminuye su incidencia, sobre todo en pacientes diabéticos no fumadores, al evitar el deterioro de la función pulmonar por un efecto antiinflamatorio.[10]
Cáncer de Tiroides: la combinación de metformina con el tratamiento convencional demostró efecto antimitótico.
Cáncer de Próstata: a diferencia de los otros tumores, éste tiene menor incidencia en los diabéticos, pero una vez presente la metformina ralentiza su avance al imitar los efectos beneficiosos de la hormona adiponectina de inhibir el crecimiento tumoral.[11]
Cáncer de Colon: en diabéticos tratados con metformina disminuye su incidencia, mientras que en los tratamientos de esta clase de tumor a los que se asocia un tratamiento con biguanidas, mejora el pronóstico.[12]
Para concluir, ante su seguridad, eficacia y bajo costo, es simplemente de sentido común no solo incorporar la metformina como parte del repertorio farmacológico para el tratamiento del cáncer, sino también profundizar en el estudio experimental de otras biguanidas más potentes.
Dra. Victoria Amador.
Ernesto Prieto Gratacós.
Laboratorio de Terapia Metabólica, Buenos Aires.
Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución -NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.
* DECLARACION DE CONFLICTOS DE INTERÉS: Al momento de esta publicación, ni el Centro de Terapia Metabólica ni los autores poseen ninguna participación accionaria, reciben honorario alguno, ni tienen ningún otro potencial conflicto de interés con ninguna empresa farmacéutica, productora o distribuidora de los fármacos mencionados.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:
[1] Off-label use of drugs….
[2] Safety and efficacy of metformin…
[3] Warburg effect etc…
[4] Mechanisms of action of metformin…..
[5] Cancer incidence in diabetics on metformin…
[6] AMPK as a Potential Anticancer Target. Hsiao-Ching Chuang, Chih-Chien Chou, Samuel K. Kulp, Curr Pharm Des. 2014
[7] mTOR es el acrónimo de “mammalian Targets Of Rapamicin”. La rapamicina es ……
Los análogos de la rapamicina –o rapálogos- se han analizado como una forma de quimioterapia…. con resultados nulos a las dosis tolerables por el organismo del hospedero.
[8] Trastazumab metformin breast cancer
[9] Endometrial cancer everolimus metformin
[10] Lung cancer metformin
[11] Prostate cancer metformin adiponectin
[12] Colon cancer metformin
Origen: METFORMINA VS. CÁNCER.
