Angiotensina y el coronavirus – Arsenal Terapéutico

Por Derek Lowe

Hay bastante confusión sobre las proteínas ACE y la infección por coronavirus, y puedo ver por qué. Los nombres en esta área son bastante confusos, por un lado, y si no está familiarizado con los lazos de retroalimentación enredados que tiene en la biología humana, todo comienza a parecer una maraña de cables con bastante rapidez. Así que echemos un vistazo a los esquemas del sistema.

A la derecha hay un esquema (bastante simplificado). El angiotensinógeno es una proteína de 452 aminoácidos que es secretada por el hígado (y tiene varias funciones por sí misma). Sus primeros diez aminoácidos son escindidos por la enzima renina para proporcionarle angiotensina-I (también conocida como proangiotensina). Ese pequeño péptido se hace aún más pequeño por la enzima convertidora de angiotensina 1 (ACE-1), y curiosamente, nadie ha encontrado una función para la angiotensina-1 que no sea sentarse y escindirse de esta manera. Este paso regulatorio adicional presumiblemente ha sido útil durante eones.

ACE-1 elimina dos aminoácidos más para darle el octapéptido conocido como angiotensina-II, y ese tiene profundos efectos en el aumento de la presión arterial (también tiene muchas otras funciones). Lo hace uniéndose a proteínas de la superficie celular llamadas receptores de angiotensina (hay más de un tipo de estos y tienen una lista completa de otras funciones posteriores, pero eso nos lleva más lejos). Entonces, puede ver cómo un inhibidor de ACE-1 podría ser bueno para la presión arterial alta, al bloquear cualquier formación de angiotensina II, y un inhibidor de la renina también lo sería, al bloquear todo el proceso un poco más arriba y algo que bloqueó eso el último paso de unión (un antagonista del receptor de angiotensina) probablemente también funcionaría. De hecho, los tres son clases de medicamentos para la hipertensión: los inhibidores de la ACE-1 llegaron primero (captopril en 1980, un famoso triunfo de la medicina química de la década de 1970 y condujo a una gran cantidad de medicamentos mejorados de opril). Los bloqueadores del receptor de angiotensina fueron los siguientes (medicamentos con el sufijo -sartán), y hay varios de ellos. Los inhibidores de la renina fueron mucho más dolorosos de descubrir y desarrollar, por muchas razones, y todavía hay solo uno en el mercado (desde 2007).

Ahora a la conexión de coronavirus. Notarás que la enzima ACE-2 en el gráfico, y esa (anteriormente bastante oscura) está teniendo su momento en el centro de atención. Se expresa cerca de la superficie de varias células epiteliales: vasos sanguíneos, con seguridad, pero también pulmón, intestino y otros. Como se muestra, es capaz de acoplar la angiotensina-I y la angiotensina-II aún más, incluso a péptidos pequeños (angiotensina 1-9 y 1-7) que tienen actividades propias. Por lo tanto, tiene un papel cardiovascular que desempeñar, pero es conocida por ser una proteína reconocida por varios coronavirus para obtener la entrada celular. Hay otros, naturalmente, y su importancia relativa puede diferir de un virus a otro, pero se demostró que ACE-2 es importante para el virus del SARS anterior, y este SARS-CoV-2 actual es bastante similar. Recientemente ha aparecido una estructura cryo-EM de ACE-2 de longitud completa con una proteína de pico de coronovirus.

Entonces, algo que se une a ACE2 e interfiere con ese secuestro viral probablemente sería bastante interesante. El problema es que no tenemos mucho de eso. Los inhibidores de la ACE-1, como lo diría el destino, no son inhibidores de la ACE-2: las enzimas son primas, pero no lo suficientemente similares como para que la actividad se cruce. No está completamente claro para mí si un inhibidor de molécula pequeña en el sitio activo interferiría con la interacción viral de todos modos, y sería bueno tener algunos para ver, pero no estoy al tanto de tales compuestos. La confusión en torno a la frase “receptores de angiotensina” ha llevado a algunas personas fuera del campo médico a preguntarse si los fármacos antagonistas (los sartanes) interferirían con ACE-2, pero eso tampoco sucede (hay otra historia con eso, aunque, ver más abajo).

Una carta reciente a The Lancet ha señalado que las comorbilidades informadas hasta ahora para pacientes con coronavirus graves incluyen hipertensión y diabetes tipo I o tipo II. Estos pacientes a menudo están siendo tratados con inhibidores de la ECA-1 o antagonistas de los receptores de angiotensina. La parte difícil es que tanto la diabetes en sí misma como el tratamiento con cualquiera de esas clases de drogas aumentan la expresión de la proteína ACE-2. A primera vista, eso probablemente no sería algo bueno, cargar las células con más proteínas virales objetivo. Pero espere: hay otro efecto, como se señaló en este nuevo documento. Se basa en informes de China para sugerir que un mecanismo de lesión pulmonar durante la infección viral puede ser a través de efectos inapropiados del exceso de proteína angiotensina-II libre, que está flotando por ahí porque el ACE-2 que normalmente lo absorbería es ocupado por partículas de coronavirus. Si ese es el problema, entonces, paradójicamente, aumentar la cantidad de proteína ACE-2 podría ser justo lo que desea hacer para restablecer el equilibrio del sistema de angiotensina. En ese caso, administrar más antagonistas de los receptores de angiotensina sería una forma efectiva de regular la producción de ACE-2.

Existen muchos mecanismos de tres cojines con disparos de rebote, por lo que no es una sugerencia descabellada. Ese segundo documento propone clasificar los datos de pacientes existentes para ver si hay correlaciones entre la gravedad de la infección y la terapia con antagonistas del receptor de angiotensina en particular, y creo que esto está en curso. Las células epiteliales van a tener la proteína ACE-2 en sus superficies sin importar qué, por lo que el virus las atacará como una ruta de entrada. Si ese segundo documento es correcto, entonces podría ser que arrojar más ACE-2 sobre esas membranas no empeora la infección viral, pero disminuye la lesión pulmonar asociada. Si vamos a tener muchos más pacientes con coronavirus, sería bueno saberlo.